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薬物動態学分野 Clinical Pharmacokinetics

  • 教授 Professor

    家入　一郎（薬学博士)　Ichiro Ieiri, Ph.D.

  • 助教 Research Assistant

    廣田　豪 [博士（薬学）] 　Takeshi Hrota, Ph.D.

生体内薬物応答の律速と考えられる薬物動態に個体差があることは、よく知られた事実ですが、当薬物動態学分野では、個体間さらには個体内に観察される薬物動態や薬効の定量的把握、薬物動態関連遺伝子群の遺伝子解析を通して、医薬品の適正使用のための情報支援や個体差を考慮した個別適正化医療確立への提案を行っております。

薬剤応答性と薬物動態・薬物感受性関連遺伝子の関連解明

薬剤反応性と遺伝子多型 薬物療法における大きな問題点のひとつに薬に対する効果の違いが挙げられます。多くの医薬品において、患者ごとに「効果あり」「効果なし」「副作用の発現」といったように個体差が存在することが知られています。
これら薬剤応答性の個人差が薬物代謝酵素（チトクロームP450など）や薬物トランスポーター、受容体、薬効発現までに関与する様々なタンパクをコードする遺伝子の多型（遺伝子配列の多様性）によって生じることが明らかになりつつあります。
薬物動態・薬物感受性関連遺伝子の解析によりテーラーメード医療（個体差を考慮した個別適正化医療）が期待されます。

テーラーメード医療実現のため以下に示すような項目ついて遺伝子解析・探索を行っています。
  • 薬物代謝酵素の遺伝子多型・発現メカニズム解明
    薬物動態において薬物代謝酵素の影響は最も大きなものです。代謝酵素の遺伝子上に存在する変異が原因で、正常なタンパクが生成されず代謝能が低下します。その結果、遺伝子変異を有する患者では、常用量の服用でも血中濃度が治療域より高くなり、危険な副作用（ワルファリンによる出血など）が発現します。
    当分野では、CYP2C9*4の発見、genotypeとphenotypeの不一致例、副作用発現要因としての遺伝子変異の特定などを報告してきました。また、重要な遺伝子（CYP3A4など）については遺伝子多型のみならずepigenetic mechanismに着目した研究も行っています。
  • 薬物輸送タンパクの遺伝子多型と機能評価
    薬物は肝臓や小腸などに取り込まれ細胞内の代謝酵素に接触することで初めて代謝されます。そのため、代謝を行う臓器への取り込みに関与する薬物輸送トランスポーターの役割は非常に大きいものです。従って、薬物輸送タンパクの遺伝子多型や発現の個人差は薬物の体内動態や薬効に大きく影響します。
    当分野では、アニオントランスポーターであるOATP-C（Organic Anion Transporter Polypeptide-C）が高脂血症治療薬で胆汁排泄型薬物であるプラバスタチンの肝臓への取り込みに関与し、その遺伝子多型がプラバスタチンの体内動態に影響することを世界で初めてヒトで明らかにしました。その他にも、多くの薬物輸送トランスポーターが生体中で重要な役割を果たしていることを明らかにしています。
日常臨床データによる母集団薬物動態構築

いくつかの薬物について、日常の診療業務から得られる臨床データを利用した母集団薬物動態解析を行っています。このアプローチは、非線形混合モデル構築による推計学的手法ですが、少数の観測値から薬物動態の変動要因（剤形、肝や腎機能低下、性別、体重、加齢、薬物相互作用など）を定量的に明らかにできる利点を有します。得られた母集団情報はベイズ解析法により医薬品適正使用に役立てられます。また、医薬品開発第Ⅱ相以降の臨床試験における薬物動態解析ツールとしても有用なツールです。現在は、変動要因に薬物代謝酵素・薬物トランスポーターの遺伝的多型を考慮したモデル、未熟児、新生児、小児を対象とした母集団薬物動態解析、ベイズ解析プログラムのup dateを進めています。

Research

Personalized pharmacotherapy is of critical importance when medical practitioners attempt to promote the proper use of drugs and to reduce the number of serious adverse events. Pharmacogenetics, the study of variation in patient responses to drugs due to hereditary traits, has been suggested as the area of genetics with the most potential to rapidly provide public health benefits. Determining individual patients’profiles of drug-metabolizing enzymes is now becoming more feasible for clinical practice, at least for certain well-described genetic variations. However, pharmacogenetic knowledge is not sufficient for personalized pharmacotherapy. Therefore, we are estimating the contribution of single nucleotide polymorphism (SNPs) to the responses to drugs by clinical study together with using NONMEM computer program, and investigating a novel mechanism caused the inter-individual variability as well as SNPs. Such information should be useful for objective patient management, involving changing the kinds and the stated dose of drugs used.

代表論文
  • Nishizato Y, Ieiri I, Suzuki H, Kimura M, Kawabata K, Hirota T, Takane H, Irie S, Kusuhara H,Urasaki Y, Urae A, Higuchi S, Otsubo K, Sugiyama Y; Polymorphisms of OATP-C (SLC21A6)and OAT3 (SLC22A8) genes: consequences for pravastatin pharmacokinetics. Clin PharmacolTher 73 (6) : 554-565 (2003)
  • Hirota T, Ieiri I, Takane H, Maegawa S, Hosokawa M, Kobayashi K, Chiba K, Nanba E, Oshimura M, Sato T, Higuchi S, Otsubo K; Allelic expression imbalance of the human CYP3A4 gene and individual phenotypic status. Hum Mol Genet 13 (23): 2959-69 (2004)
  • Tanigawa T, Heinig R, Kuroki Y and Higuchi S; Evaluation of interethnic differences in repinotan pharmacokinetics by using population approach. Drug Metab Pharmacokinet 21(1): 61-69(2006)
  • Yamasaki Y, Ieiri I, Kusuhara H, Sasaki T, Kimura M, Tabuchi H, Ando Y, Irie S, Ware J, Nakai Y, Higuchi S, Sugiyama Y; Pharmacogenetic characterization of sulfasalazine disposition based on NAT2 and ABCG2 (BCRP) gene polymorphisms in humans. Clin Pharmacol Ther 84 (1):95-103(2008)
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